Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «Российский Научный Центр Ренгенорадиологии»
· Паньшин Георгий Александрович – д.м.н., проф. руководитель отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦРР Тел.: 8(915)-114-71-41, Факс: (495) 334-79-24, g.a.panshin@mail.ru
· Даценко Павел Владимирович – д.м.н., в.н.с. отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦРР, тел. (495) 333-92-10, pDacenko@rambler.ru
Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр и СОД 51-54 Гр у пациентов с глиобластомами и 45-48 Гр при анапластических опухолях grade 3 возможно использовать у пациентов с классами RPA IV-V (РНЦРР). Подчеркивается необходимость подведения радикального уровня СОД.
Химиолучевое лечение с темозоломидом целесообразно применять у пациентов с классами RPA II-IV, чисто лучевое – при классе RPA V. В группе с классом RPA I (РНЦРР) лучевое лечение является самодостаточным.
Тотальное удаление опухоли у пациентов с классами RPA II-III достоверно улучшает показатели выживаемости. У пациентов с классами RPA IV-V объем хирургического вмешательства не влияет на результаты лечения, и тотальное удаление опухоли нецелесообразно. В группе с классом RPA I желателен максимальный объем при проведении хирургического лечения.
Использование адаптированной классификации RPA (РНЦРР) приведет к более избирательным подходам и индивидуализации лечения.
Ключевые слова: опухоли головного мозга, лучевая терапия, RPA классы.
Radiotherapy with temozolomide is useful in patients with classes II-IV, pure radiation - in class V. In the group with class I (RSCRR) pure radiation therapy is sufficient.
Total removal of the tumor in patients with classes II-III significantly improved survival rates. In patients with class IV-V the volume of surgical intervention does not affect the results of treatment and total tumor removal is impractical. In the group with class I desired maximum volume during surgery.
Основной целью современных программ специального лечения при опухолях головного мозга высокой степени злокачественности является повышение медианы выживаемости, которая в настоящее время находится между 9 и 12 месяцами, и сохранение хорошего уровня жизни, измеряемого способностью к повседневной жизнедеятельности [1]. По данным ряда литературных источников тотальное удаление опухоли значительно улучшает общую выживаемость больных, химиотерапия играет важную роль в лечении различных видов глиом, однако медиана выживаемости больных остается низкой, примерно 14,6 месяцев для глиобластом [11].
Обязательным компонентом лечебного процесса является хирургическое вмешательство, и чаще всего о радикальности лечения можно говорить только при опухолях низкой степени злокачественности grade 1–2 [12]. Основными задачами хирургического лечения являются установление морфологического диагноза, уменьшение неврологического дефицита, декомпрессия опухоли, уменьшение опухолевого объема.
В настоящее время при проведении лучевой терапии у первичных больных с глиомами высокой степени злокачественности “золотым стандартом” является традиционный режим фракционирования с разовой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 60 Гр [10]. Благодаря современным технологическим разработкам лучевая терапия может проводиться с использованием высоких доз при максимальной защите окружающих тканей. Конформные методики лучевой терапии снижают, в целом, на 20 % объем облучаемой нормальной ткани по сравнению с методикой конвенциального 2–х мерного планирования облучения [5, 6].
В современной литературе наибольшее внимание уделяется изучению роли стереотаксической лучевой терапии при лечении глиом, и только два рандомизированных исследования были опубликованы относительно первичных пациентов с глиомами [10]. В настоящее время отсутствуют доказательства в отношении пользы/вреда при использовании стереотаксической лучевой терапии, улучшения показателей выживаемости [4]. При наличии совершенного парка радиологического оборудования в клинике вполне возможно использование режимов крупного фракционирования [6].
Системная химиотерапия не является альтернативой лучевой терапии, поскольку не решает проблему излечения первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС). Мета-анализ 12 рандомизированных исследований, в которые были включены 3004 больных злокачественными опухолями головного мозга, показал, что химиотерапия, в целом, увеличивает продолжительность жизни на 6 % [13]. Для пациентов с впервые выявленной глиобластомой среднее увеличение выживаемости при лечении темозоломидом в сочетании с радиотерапией (RT) составляет 2,5 месяца по сравнению с чисто лучевым лечением, кроме того, недавние исследования показали, что 60-75% больных с глиобластомой не имеют никакой выгоды от лечения темозоломидом [2].
На протяжении нескольких лет в клинике РНЦРР проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов [8]. Основными критериями в выработке программы лечения остаются морфологические заключения и рекомендации специалиста-консультанта. В предыдущем сообщении мы описали разработанный в РНЦРР вариант классификации RPA: Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1). В данной работе мы постараемся показать ее роль в выработке оптимальных программ лечения при глиомах.
В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 год проведено лечение 396 пациентам с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4, у которых использовались режимы фракционирования с применением РОД 2-3 Гр. Степень злокачественности grade 3 диагностирована у 101 (25,5%), а grade 4 – у 295 (74,5%) больных.
Из общей группы пролеченных пациентов мужчин было чуть больше (53,3%), чем женщин (46,7%).
В целом, отмечено стандартное распределение больных по возрасту с преобладанием пациентов от 50 до 70 лет, при этом, у 166 пациентов возраст на момент верификации диагноза находился в диапазоне от 18 до 49 лет (41,9%), а у 230 пациентов – 50 и более лет (58,1%).
На каждого из 396 пациентов данные адаптированной классификации RPA (РНЦРР) вносили в статистическую базу. Класс I диагностирован у 45 больных (11,4%), класс II, соответственно – у 80 (20,2%), класс III – у 114 (28,8%), класс IV – у 131 (33,1%) и класс V – у 26 пациентов (6,5%).
Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр до СОД 60-62 Гр (grade 4) и 54-56 Гр (grade 3) использован у 170 больных (42,9%). Режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр до СОД 51-54 Гр (grade 4) и 45-48 Гр (grade 3) – у 226 пациентов (57,1%).
В настоящее время в аналитическо-статистическую базу данных включено около 90 различных параметрических и непараметрических факторов на каждого пролеченного больного с глиомой головного мозга высокой степени злокачественности. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера, многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов выполнялся с помощью программы StatSoft Statistica 8.0 и SPSS-17.
Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования по данным классификации RPA (РНЦРР).
При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с классами I-III из 106 человек умерло 21 (19,8%), а при среднем режиме фракционировании из 133 умерло 28 (21,1%), различия оказались статистически не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения и летальным исходам представлены в таблице 1.
Таб. 1. Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения и летальным исходам у пациентов с классами I-III
Как видно их табл. 1, при использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с классами IV-V из 64 человек умерло 39 (60,9%), при среднем режиме фракционировании из 93 умерло 46 (49,4%), различия оказались статистически не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения и летальным исходам представлены в таблице 2.
Таб. 2. Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения и летальным исходам у пациентов с классами IV-V
Как видно из табл.2 при режиме фракционирования с РОД 2 Гр отмечена значимо большая медиана наблюдения за пролеченными больными как у пациентов с классами I-III (1,31 и 0,60 лет), так и с классами IV-V (0,96 и 0,72 лет). Однако достоверные различия в кумулятивной общей выживаемости больных отмечены только у пациентов с классами I-III (рис. 1 и 2).
Рис. 1. Общая выживаемость больных при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с классами I-III.
Рис. 2 Общая выживаемость больных при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с классами IV-V.
По данным проведенного анализа у пациентов с классами I-III общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 84,8% и 85,6%, 2-летняя, – 74,0% и 50,2%, 3-летняя – 67,4% и 31,3% соответственно (p=0.02). У пациентов с классами IV-V: общая 1-летняя выживаемость – 54,5% и 52,1%, 2-летняя – 18,2% и 17,4%, 3-летняя – 13,6% и 17,4% соответственно (p=0.54).
Таким образом, у пациентов с классами I-III (РНЦРР) предпочтительным является традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр, у пациентов с классами IV-V возможно использование более высоких уровней доз - средний режим фракционирования с РОД 3 Гр.
Регрессионная модель выживаемости Кокса
Обычно любая оценка параметра (регрессионной модели), которая, по крайней мере, в два раза превосходит свою стандартную ошибку (t-value>2,0), может рассматриваться как статистически значимая (на уровне р<0.05). В рамках регрессионной модели выживаемости Кокса оценены следующие параметры лучевой терапии:
– режимы фракционирования с РОД 2/3 Гр;
– СОД-эвивалентный режим с дозой менее/более 54 Гр;
– радикальность СОД: 60 Гр при РОД 2 Гр и 51 Гр при РОД 3 Гр (grade 4) или 54 Гр при РОД 2 Гр и 45 Гр при РОД 3 Гр (grade 3) - радикальная доза, меньшие уровни СОД - нерадикальная.
У пациентов с классами I-III (РНЦРР) параметры режима фракционирования и радикальности СОД оказались наиболее информативными (табл. 3).
Таб. 3. Информативные параметры лучевой терапии у пациентов с классами I-III
При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для четырех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра радикальность СОД: А=0 (нерадикальная СОД); В=1 (радикальная СОД), в результате получены следующие графики выживаемости, представленные на рисунке 3.
Рис. 3. Графики функции выживания у пациентов с классами I-III для нерадикального (А) и радикального (В) уровня СОД.
Из представленных графиков видно значимое снижение показателей выживаемости при использовании нерадикального уровня СОД:
– при глиомах grade 4: СОД менее 60 Гр при РОД 2 Гр и 51 Гр при РОД 3 Гр;
– при глиомах grade 3: СОД менее 54 Гр при РОД 2 Гр и 45 Гр при РОД 3 Гр.
У пациентов с классами IV-V (РНЦРР) параметр СОД-эквивалентного режима с дозой менее/более 54 Гр оказался наиболее информативным (табл. 4).
Таб. 4. Наиболее информативные параметры лучевой терапии у пациентов с классами IV-V
При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для четырех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра СОД-эвивалентного режима: А=0 (СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр); В=1 (СОД-эквивалентная доза более 54 Гр), в результате получены следующие графики выживаемости (рис. 4).
Рис. 4. Графики функции выживания у пациентов с классами IV-V для СОД-эквивалентных режимов с дозой менее (А) и более (В) 54 Гр.
Из представленных графиков видно значимое улучшение показателей выживаемости при использовании СОД-эквивалентной дозы более 54 Гр:
– СОД 54 Гр и более при РОД 2 Гр;
– СОД 45 Гр и более при РОД 3 Гр.
Общая выживаемость при лучевом и химиолучевом лечении по данным классификации RPA (РНЦРР)
Провести серьезный анализ в группе с классом I (РНЦРР) не представляется возможным, поскольку из 45 пациентов в этой группе зарегистрирован только один летальный исход. При этом при использовании чисто лучевого лечения у пациентов с классом I из 35 человек умер 1 (2,8%), а при комбинации радиотерапии с темозоломидом у 10 пациентов не отмечено летальных исходов (0%), различия оказались статистически не достоверны.
При использовании чисто лучевого лечения у пациентов с классами II-IV из 148 человек умерло 62 (41,9%), а при комбинации радиотерапии с темозоломидом из 177 умерло 53 (29,9%), (р<0,05). Распределение по программам лечения, медиане наблюдения и летальным исходам представлены в таблице 5.
Таб. 5. Распределение больных по программам лечения, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с классами II-IV
Как видно из табл. 5, при использовании чисто лучевого лечения у пациентов с классом V из 12 человек умерло 7 (58,3%), а при комбинации радиотерапии с темозоломидом из 14 умерло 11 (78,5%), различия статистически не достоверны. Распределение по программам лечения, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлены в таблице 6.
Таб. 6. Распределение больных по программам лечения, медиане наблюдения и проценту летальных исходов у пациентов с классом V
При комбинации радиотерапии с темозоломидом отмечена большая медиана наблюдения за пролеченными больными, как у пациентов с классами II-IV (0,871 и 0,81 лет), так и с классом V (0,79 и 0,60 лет). Однако достоверные различия в кумулятивной общей выживаемости отмечены только у пациентов с классами II-IV (рис. 5 и 6).
Рис. 5. Общая выживаемость при лучевом и химиолучевом лечении у пациентов с классами II-IV.
Рис. 6 Общая выживаемость при лучевом и химиолучевом лечении при классе V.
По данным проведенного анализа у пациентов с классами II-IV общая 1-летняя выживаемость при лучевом и химиолучевом лечении составила 63,1% и 80,0%, 2-летняя – 36,2% и 45,6%, 3-летняя – 31,2% и 35,8% соответственно (p=0.01). При этом у пациентов с классом V: общая 1-летняя выживаемость – 25,7% и 35,4%, 2-летняя – 12,8% и 0%, 3-летняя – 12,8% и 0% соответственно (p=0.54).
Таким образом, с нашей точки зрения у пациентов с классами II-IV (РНЦРР) в программу специального лечения необходимо добавлять темозоломид, у пациентов с классом V адекватным представляется чисто лучевое лечение.
В группе с классом I (РНЦРР) чисто лучевое лечение приводит к очень высоким показателям выживаемости и, скорее всего, является самодостаточным. Низкая медиана наблюдения в этой группе с чисто лучевым лечением (0,60 лет) и малое число наблюдений с химиолучевым лечением (n=10) не позволяют сделать вывод о необходимости включения темозоломида в программу специального лечения при классе I.
Общая выживаемость больных по данным классификации RPA (РНЦРР) в зависимости от объема хирургического вмешательства.
Изучить влияние объема хирургического вмешательства на выживаемость в группе с классом I (РНЦРР) не представляется возможным, поскольку в этой группе зарегистрирован только один летальный исход после тотального удаления опухоли и последующей лучевой терапии.
После тотального удаления опухоли у пациентов с классами II-III из 51 пациента умерло 14 (27,4%), после субтотального из 129 умерло 27 (20,9%), после стереотаксической биопсии (СТБ) из 14 умерло 7 (50%). Распределение по объему хирургического вмешательства, медиане наблюдения и проценту летальных исходов представлены в таблице 7.
Таб. 7. Распределение больных по объему хирургического вмешательства, медиане наблюдения и проценту летальных исходов у пациентов с классами II-III
Как видно из табл. 8, после тотального удаления опухоли у пациентов с классами IV-V из 28 пациентов умерло 20 (80%), после субтотального из 118 умерло 57 (48,3%), после стереотаксической биопсии (СТБ) из 14 умерло 8 (57,1%). Распределение по объему хирургического вмешательства, медиане наблюдения и проценту летальных исходов представлены в таблице 8.
Таб. 8. Распределение больных по объему хирургического вмешательства, медиане наблюдения и проценту летальных исходов у пациентов с классами IV-V
После тотального удаления опухоли отмечена большая медиана наблюдения, превышающая у пациентов с классами II-III и IV-V один год. Однако достоверные различия в кумулятивной общей выживаемости отмечены только у пациентов с классами II-III (рис. 7 и 8).
Рис. 7. Общая выживаемость у пациентов с классами II-III в зависимости от объема хирургического вмешательства.
Рис. 8. Общая выживаемость у пациентов с классами IV-V в зависимости от объема хирургического вмешательства.
По данным проведенного анализа у пациентов с классами II-III общая 1-летняя выживаемость при тотальном, субтотальном удалении опухоли и СТБ составила 88,5%, 85,8% и 56,5%, 2-летняя – 72,4%, 53,1% и 24,2%, 3-летняя – 54,3%, 45,5% и 24,2% соответственно (p=0.0009). У пациентов с классом IV-V: общая 1-летняя выживаемость – 56,5%, 52,7% и 50%, 2-летняя – 5,1%, 23,3% и 21,4%, 3-летняя – 5,1%, 19,4% и 21,4% соответственно (p=0.32).
Таким образом, у пациентов с классами II-III (РНЦРР) тотальное удаление опухоли достоверно улучшает показатели выживаемости, а применение СТБ возможно только при противопоказании к хирургическому удалению. У пациентов с классами IV-V тотальное удаление опухоли нецелесообразно из-за низких показателей выживаемости, в этой группе объем хирургического вмешательства не влияет на результаты лечения.
В группе с классом I (РНЦРР) желателен максимальный объем при проведении хирургического лечения.
В настоящее время в радиологических клиниках России отсутствуют четкие общепринятые методические рекомендации по лучевой терапии глиом головного мозга и использованию темозоломида. Основными критериями в выработке программы лечения при этой локализации злокачественных опухолей остаются морфологическое заключение и квалификация специалиста-консультанта. В предыдущем сообщении мы описали разработанный в РНЦРР вариант классификации RPA: Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1).
Традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр и СОД 60-62 Гр у пациентов с глиобластомами и 54-56 Гр при анапластических опухолях grade 3 предпочтительнее использовать:
– у пациентов с классами I-III (РНЦРР);
– отмечено значимое снижение показателей выживаемости при использовании нерадикального уровня СОД.
Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр и СОД 51-54 Гр у пациентов с глиобластомами и 45-48 Гр при анапластических опухолях grade 3 возможно использовать:
– у пациентов с классами IV-V (РНЦРР);
– отмечено значимое снижение показателей выживаемости при использовании нерадикального уровня СОД.
Химиолучевое лечение с темозоломидом целесообразно применять у пациентов с классами II-IV, чисто лучевое – при классе V. В группе с классом I (РНЦРР) чисто лучевое лечение приводит к очень высоким показателям выживаемости и, скорее всего, является самодостаточным.
Тотальное удаление опухоли у пациентов с классами II-III достоверно улучшает показатели выживаемости, при этом у пациентов с классами IV-V объем хирургического вмешательства не влияет на результаты лечения, и тотальное удаление опухоли нецелесообразно, а в группе с классом I желателен максимальный объем при проведении хирургического лечения.
Использование адаптированной классификации RPA (РНЦРР) обеспечивает возможность индивидуализации программ лечения злокачественных глиом.
